En
l’any 2012 un grup d’investigadors liderats per Markus Covert van publicar un
model complet del bacteri Mycoplasma genitalium, el genoma del qual va
ser seqüenciat per l’equip de Craig Venter en el 1995 (veure un dels blocs anteriors).
Endemés, en el 2013 aquest mateix grup va demostrar que el model predeia de
forma acurada l’activitat de diversos enzims. Aquest projecte havia estat començat en el 2008.
Està
clar que tenir un model informàtic d’un organisme biològic permet provar idees
abans de fer experiments més costosos. En el futur si disposem d’aquests
models podrem accelerar la creació de nous antibiòtics o podrem trasplantar
virtualment gens per a dissenyar organismes amb propietats especials com la
capacitat d’extreure hidrogen del petroli, sense incórrer en els riscos
d’alterar microbis reals, en una primera fase. Si endemés assolim
representar informàticament cèl·lules humanes podrem ajudar als investigadors
mèdics que es troben amb la impossibilitat per a cultivar moltes classes de
cèl·lules del cos humà en el laboratori.
Convert
va escollir el Mycoplasma genitalium perquè és un dels organismes més
simples que existeixen i perquè, endemés, és una font d’infeccions. Els
esforços de modelització precedents havien intentant construir un model
d’una colònia de cèl·lules, ja que aquesta
és la manera com s’obtenien dades del comportament de les cèl·lules, però els
avenços recents en biotecnologia i computació feien possible focalitzar-se en
una sola cèl·lula.
Per
començar van haver de llegir-se un miler d’articles científics a fi de poder
extreure la informació necessària per a acotar els paràmetres que faria servir
el seu model. Ja en el 1984 Harold Morowitz de la universitat de Yale havia
plantejat la idea de fer un model informàtic dels micoplasmes per la seva
senzillesa i facilitat de cultiu en el laboratori. M. genitalium, per
exemple, només té 525 gens i, segons l’equip de Venter només uns 400 són
essencials per a la vida. Encara que l’equip de Venter va sintetitzar el
genoma d’un micoplasma i el va trasplantar a una altra cèl·lula, això no volia
dir que entenguessin l’organisme en la seva totalitat, ja que, com un membre de
l’equip, Clyde Hutchinson, va dir, la
comprensió total només podria arribar quan es modelés l’organisme en un
ordinador.
Convert
va veure que havia de modelar tots els processos de la cèl·lula: el flux de
l’energia, els nutrients i els productes reactius (és a dir el seu
metabolisme), la síntesi i la descomposició de l’ADN, l’ARN i les proteïnes,
l’activitat dels milers d’enzims i fer-ho per mitjà de fórmules matemàtiques i
algoritmes. I endemés caldria integrar tot això en un marc que
descrivís l’activitat del micoplasma.
El
problema final era determinar les cotes superiors i inferiors dels
aproximadament 1.700 paràmetres que contenia el model, cosa que van aconseguir
llegint quasi un miler d’articles científics i fent adivinacions
intel·ligents ( “educated guesses”) usant resultats d’altres bacteris.
L’avantatge d’estudiar una colònia de cèl·lules és que no totes es
divideixen a l’hora i la divisió d’una no és un esdeveniment dramàtic per a la
colònia, però en el cas d’una sola cèl·lula, abans de la divisió, aquesta
ha de duplicar la massa, però no sols la massa total sinó que cal duplicar cada
una de les parts. Una de les dades que els va servir de filtre era la
taxa de reproducció del bacteri que es divideix típicament cada període que va
de nou a deu hores en un ambient normal de laboratori i molt rarament ho fa
abans de sis hores o més tard de quinze. Si el model no donava aquesta
taxa de reproducció calia retocar-lo.
L’equip
es va basar en models parcials anteriors de Michael Shuler que havia fet servir
equacions diferencials, però van haver d’usar diferents tècniques pels
diferents mòduls, per exemple, una tècnica anomenada “anàlisi d’equilibri de
fluxs” desenvolupada per Bernhard Palsson i que va servir per a modelitzar el
metabolisme. En total van construir 28 mòduls amb diferents
tècniques. Per integrar-los, Covert va recordar un curs que havia estudiat en
la carrera sobre disseny d’una planta química. Van fer servir un software
anomenat HYSYS per a dissenyar una gran refineria. HYSYS permetia dissenyar
cada un dels recipients on es produïen les reaccions i desprès ho unia tot per
mitja de canonades. Covert va pensar que podia modificar el software i que
podria ser útil per a integrar els diversos mòduls de la cèl·lula si assumia que,
encara que els diversos processos tenien lloc simultàniament, les accions eren
independents en el temps d’un segon. Aleshores podia dividir la vida de la
cèl·lula en períodes d’un segon, executar els 28 mòduls durant aquest període
abans de modificar les variables resultants dels processos. A cada segon es produïen 500 megabytes de
dades. Al principi el resultats va ser frustrants ja que els bacteris no es
dividien en el temps esperat o es comportaven
erràticament, però al final van aconseguir un model raonable.
Desprès
d’un any d’aplicar el programa informàtic ha descobert coses interessants com ,
per exemple, perquè el bacteri no es divideix quan es silencien certs gens o
que el període de divisió, que és molt estable, és una propietat emergent que es
produeix per la interacció entre dues diferents fases de replicació, cada una
de les quals pot variar molt individualment.
Aquest
treball és un primer pas i els resultats s’han posat en la xarxa a disposició
de tots els investigadors. Els propers passos poden ser: un model del bacteri E.coli, una cèl·lula eucariota com la Sachharomyces cerevisiae i, més endavant,
una cèl·lula de ratolí o d’un humà, segurament un macròfag del sistema immunitari
i altres cèl·lules humanes que juguen papers importants en malalties.
Mycoplasma
genitalium
.png)