Noves aplicacions de l'ARN

Durant dècades les estrelles de les aplicacions mèdiques de la bio0logia molecular han estat les proteïnes i l’ADN. S’ha fabricat insulina sintètica, interferó i la darrera generació de medicaments contra el càncer i, gràcies a la teràpia genètica, usant trossos modificats d’ADN, s’ha pogut tractar la hemofília, la ceguera hereditària i altres malalties abans intractables.

L’ARN jugava només un paper de transmissor del codi genètic per a fabricar proteïnes. L’ARN (mRNA) missatger copia les seqüències complementàries de l’ADN, surt del nucli i es dirigeix al ribosoma, en gran part format per ARN ribosòmic (rRNA) i tradueix el missatge en una proteïna que va creixent unint aminoàcids especificats pel codi amb l’ajut de l’ARN transferent (tRNA).

Ara els científics estan trobant noves formes d’ARN que juguen un paper actiu determinant quines proteïnes es fabriquen en les cèl·lules i en quines quantitats o silenciant certs gens i que estan permetent desenvolupar noves medicines experimentals contra bacteris, virus, càncer i malalties cròniques.

La major part de les medicines actuals funcionen manipulant proteïnes, ja sigui bloquejant la seva funció o modificant la quantitat que es produïda.  Consisteixen en petites molècules que poden subsistir en el pas per l’ambient acídic de l’estómac. Una vegada absorbides pel sistema digestiu s’acoblen a les proteïnes a les quals van dirigides com una clau a un pany. Però, hi ha alguns tipus de proteïnes per les quals aquest esquema no funciona o perquè la part activa està amagada dins de canals estrets o perquè no tenen  parts actives perquè formen part de l’estructura interna de la cèl·lula. En aquests casos és quan l’ARN pot ser la solució.

Una de les noves formes d’ARN que s’han descobert van ser els microRNAs identificats en el 1993 i que fan servir les cèl·lules per a coordinar la producció de moltes proteïnes , especialment en l’etapa de desenvolupament de l’organisme. Cinc anys més tard es va descobrir que seqüències molt curtes d’ ARN silenciaven la traducció d’un gen en una proteïna tallant el mRNA. Aquest descobriment va ser mereixedor del Nobel del 2006. A aquestes seqüències se’ls va denominar siRNA (la i per interferència i la s per “small”).  Avui hi ha uns 200 estudis experimentals registrats per a efectuar proves clíniques usant aquesta tècnica per a malalties que van des de l’autisme a l’Ebola, passant pel càncer de pell i l’hepatitis C.

El cas de l’hepatitis C val la pena remarcar-lo. Fa vint-i-cinc anys aquesta malaltia no es coneixia. Avui en dia és la principal causa del càncer de fetge i la principal raó per la qual es fan transplantaments de fetge. Provoca 350.000 morts anuals a tot el món i als E.U.A. ara moren més persones d’hepatitis C que de SIDA. Es pot guarir, però els efectes de la teràpia, que pot arribar a durar onze mesos, són importants. Recentment ha començat a ser tractada, de forma experimental, amb un medicament anomenat miravirsen que bloqueja un microARN, el miR-122,  factor important en la producció de moltes proteïnes en el fetge,  sense el qual el virus no es pot replicar. Aquest tractament va dirigit a les cèl·lules hostes del virus, no al virus directament i, per tant, hauria de ser efectiu amb totes les variants del virus.

El tractament proposat contra l’Ebola consisteix en un siRNA que evita que el virus faci una proteïna particular, sense la qual no es pot replicar. Amb un altre siRNA s’impedeix la fabricació d’una segona proteïna que el virus usa per a debilitar el sistema immunològic. No hi ha perill de que els siRNAs interfereixen amb els processos de les cèl·lules perquè les proteïnes que fabrica el virus no existeixen en els cèl·lules dels humans o altres mamífers.

Com veiem, aquestes tècniques amb RNA intervenen “aigües amunt”, no directament sobre les proteïnes com  ho fan  els medicaments habituals. Endemés el RNA és una molècula més senzilla que les proteïnes i és, bàsicament , una seqüència bidimensional si deixem apart, de moment, algunes formes en els que es pot plegar. En contrast, les proteïnes tenen estructures 3D complicades i és més difícil trobar les petites molècules que s’acoblin a elles com clau a un pany.

Hi encara uns altres potencials medicaments que encara actuarien més “aigües amunt” i ho farien en el propi ADN. Es el cas de la tècnica CRISPR de la qual vam parlar en un anterior bloc i que podria guarir la fibrosi quística. Com recordareu es tracta de seqüències curtes i repetitives d’ADN que interactuen amb unes proteïnes associades anomenades Cas (CRISPR associated). Apart de servir per a modificar gens mutants tallant l’ADN en llocs específics, com ja vam comentar, recordareu que els bacteris usen aquesta combinació de seqüències CRISPR i  proteïnes Cas per atacar virus i els guia l’ ARN que els bacteris obtenen a partir del propi virus. En una espècie de maniobra de jiu-jitsu, els bacteris agafen l’ ARN del propi virus invasor i el converteixen amb un agent doble que guia CRISPR i Cas cap el virus al punt exacte on cal tallar l’ADN del virus.